在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員報(bào)告，身體的免疫細(xì)胞天然地抵抗病毒、細(xì)菌和其他入侵者，但它們也可以經(jīng)重編程或“訓(xùn)練"后對(duì)這種威脅作出更積極和有效的反應(yīng)。他們鑒定出巨噬細(xì)胞（先天免疫系統(tǒng)中抵抗感染的免疫細(xì)胞）中的一個(gè)關(guān)鍵分子機(jī)制，它決定了這些細(xì)胞是否可以被訓(xùn)練以及訓(xùn)練的程度。他們的發(fā)現(xiàn)可能有助于為在未來開發(fā)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能的針對(duì)性策略鋪平道路。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“NF-κB dynamics determine the stimulus specificity of epigenomic reprogramming in macrophages"。

論文共同第一作者、加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)-格芬醫(yī)學(xué)院傳染病助理臨床教授Quen Cheng說，“就像士兵或運(yùn)動(dòng)員一樣，先天免疫細(xì)胞可以通過過去的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行訓(xùn)練，使其更好地對(duì)抗感染。然而，他指出，他們以前曾觀察到，一些經(jīng)歷似乎比其他經(jīng)歷更有利于免疫訓(xùn)練。這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)促使我們更好地了解支配這一過程的規(guī)則。"

免疫訓(xùn)練是否發(fā)生取決于細(xì)胞的DNA是如何被包裹的。例如，在人類細(xì)胞中，超過6英尺的DNA必須裝入細(xì)胞核，而細(xì)胞核非常小，肉眼無法看到。為了實(shí)現(xiàn)這一壯舉，DNA被緊緊地包裹在染色體中。

論文通訊作者、加州大學(xué)洛杉磯分校托馬斯-M-阿舍爾微生物學(xué)教授、定量與計(jì)算生物科學(xué)研究所所長(zhǎng)Alexander Hoffmann說，只有DNA的選定區(qū)域是暴露和可訪問的，而且只有這些可訪問的區(qū)域中的基因能夠做出反應(yīng)并對(duì)抗感染。

然而，通過向巨噬細(xì)胞引入外來刺激（例如，來自微生物或病原體的物質(zhì)，就像疫苗中的那樣），先前緊密包裹的DNA區(qū)域可以被解開。Hoffmann說，這種解開暴露了新的基因，這些基因?qū)⑹咕奘杉?xì)胞能夠作出更積極的反應(yīng)，實(shí)質(zhì)上是訓(xùn)練它對(duì)抗下一次感染。

這項(xiàng)新的研究顯示，巨噬細(xì)胞中一種名為NFκB的關(guān)鍵免疫信號(hào)分子的精確動(dòng)力學(xué)決定了這種解開和基因暴露是否發(fā)生。此外，這些作者報(bào)道，NFκB本身的動(dòng)態(tài)活性是由引入巨噬細(xì)胞的細(xì)胞外刺激的精確類型決定的。

Cheng說，“重要的是，我們的研究表明，先天免疫細(xì)胞可以被訓(xùn)練成只在某些刺激而不是其他刺激下變得更具攻擊性。這種特異性對(duì)人類健康至關(guān)重要，因?yàn)檫m當(dāng)?shù)挠?xùn)練對(duì)有效對(duì)抗感染很重要，但不適當(dāng)?shù)挠?xùn)練可能導(dǎo)致過多的炎癥和自身免疫反應(yīng)，這可能會(huì)造成重大損害。"


NFκB幫助免疫細(xì)胞識(shí)別傳入的威脅。當(dāng)免疫細(xì)胞上的受體檢測(cè)到威脅性的外部刺激時(shí)，它們會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的NFκB分子。NFκB的動(dòng)力學(xué)---它在一段時(shí)間內(nèi)的行為---形成了一種類似于摩爾斯電碼（Morse code）的語(yǔ)言，它通過這種語(yǔ)言向DNA傳達(dá)外部威脅的身份，并告訴它哪些基因要準(zhǔn)備戰(zhàn)斗。

NFκB用來告訴DNA解開的這種電碼的具體“單詞"取決于NFκB在遇到刺激后8小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)是振蕩的還是穩(wěn)定的。振蕩的NFκB在巨噬細(xì)胞的細(xì)胞核中積聚，然后移動(dòng)到細(xì)胞質(zhì)中，然后循環(huán)地返回細(xì)胞核，很像一個(gè)擺動(dòng)的鐘擺。非振蕩或穩(wěn)定的NFκB會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核并在那里停留數(shù)小時(shí)。

利用先進(jìn)的顯微鏡，這些作者跟蹤了源自健康小鼠骨髓的巨噬細(xì)胞中NFκB的活性，追蹤該分子的動(dòng)力學(xué)在應(yīng)對(duì)幾種不同的刺激時(shí)如何變化。他們發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)刺激誘發(fā)非振蕩的NFκB活性時(shí)，NFκB才能成功地訓(xùn)練巨噬細(xì)胞---解開DNA并暴露出新的抗感染基因。

Cheng說，“長(zhǎng)期以來，我們憑直覺知道NFκB是否振蕩一定很重要，但就是無法弄清楚如何振蕩。這些結(jié)果對(duì)于理解免疫細(xì)胞的語(yǔ)言是一個(gè)真正的突破，知道這種語(yǔ)言將幫助我們‘破解’這一系統(tǒng)以便改善免疫功能。"

Hoffmann說，這些作者還能夠用一種數(shù)學(xué)模型模擬這個(gè)訓(xùn)練過程，他們收集到的預(yù)測(cè)性理解可能允許未來對(duì)免疫訓(xùn)練進(jìn)行精確的針對(duì)性改造。對(duì)免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)學(xué)建模是他的實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)，以便在精準(zhǔn)醫(yī)療中進(jìn)行預(yù)測(cè)性模擬。

Hoffmann和Cheng預(yù)計(jì)這項(xiàng)研究將激發(fā)廣泛的額外研究，包括調(diào)查由訓(xùn)練不當(dāng)?shù)拿庖呒?xì)胞引起的人類疾病，優(yōu)化免疫訓(xùn)練以對(duì)抗感染的策略，以及補(bǔ)充現(xiàn)有疫苗接種的方法。

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來源：生物谷

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