Camidge 說，非小細胞肺癌治療的許多重大進展都來自于定義這種疾病的分子特異性亞群，研究人員已經(jīng)能夠開發(fā)出針對性的治療方法。到目前為止，所有這些子集都是基于基因突變或基因重排 (即兩個獨立的基因融合產(chǎn)生一個致癌基因)。

“我們開始意識到，非小細胞肺癌不是一種疾病，"Camidge 說。“在過去 15 年左右的時間里，我們開始在這張保護傘內(nèi)把不同的疾病分開?，F(xiàn)在，至少有 8 種不同的分子特異性亞型已經(jīng)獲得 fda 批準。"

基因擴增是癌癥的驅(qū)動因素

這篇題為 “Crizotinib 在 met 擴增 NSCLC 患者中的應(yīng)用" 的新論文發(fā)表在《胸腫瘤雜志》(Journal of Thoracic Oncology) 6 月刊上，介紹了定義 NSCLC 亞群的第三種方法，可以用特定藥物進行靶向。而不是突變或基因重排，這第三類代表致癌基因激活通過基因擴增。當某一特定基因的拷貝數(shù)量增加時，就會出現(xiàn)基因擴增，但這一過程很難識別。

“不像基因突變或基因重排——要么存在要么不存在——基因擴增是一個持續(xù)的變量，"Camidge 說。“你需要多復(fù)印幾份才會有效果?" 這是一個基因的增加，因為它對癌癥如此重要，還是它被染色體同一部分的許多其他基因的增加所拖累? 你把切割點放在哪里來說明這個關(guān)卡重要而這個關(guān)卡不重要? 這就是為什么將基因擴增確定為非小細胞肺癌的驅(qū)動因素具有挑戰(zhàn)性的原因。"

在這項研究中，Camidge 和其他研究人員在輝瑞贊助的研究中專門關(guān)注 MET 擴增。MET 是一種編碼通常參與細胞生長的蛋白質(zhì)的基因。雖然正常情況下可以很好地控制它，但它可能會變得失調(diào)，并驅(qū)動一些癌癥的行為。這種情況有時會由于基因突變或基因重排而發(fā)生，但也可能通過基因擴增而發(fā)生。

如果 MET 擴增是一些患者的癌癥驅(qū)動因素，那么抑制 MET 可以減緩或停止這些患者的 NSCLC 的進展是有道理的。

為了驗證這一理論，該研究要求醫(yī)院和癌癥中心使用一種叫做熒光原位雜交 (FISH) 的基因測試，對來自非小細胞肺癌患者的腫瘤樣本進行 MET 擴增。在 CU 和其他一些地方，MET FISH 測試是由 Marileila Varella-Garcia 博士完成的，她是醫(yī)學(xué)院前醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)教授 (現(xiàn)已退休)。

在研究期間，共有 88 名 MET 擴增水平不同的患者接受了克唑替尼。盡管克里唑替尼目前被許可作為一種 ALK(間變性淋巴瘤激酶) 和 ROS1 (c-ros 致癌基因 1) 抑制劑，用于治療一些其他亞型 NSCLC。，它也是 MET 抑制劑。

結(jié)果顯示，MET 擴增水平最高的患者對克唑替尼治療的反應(yīng)率最高，經(jīng)歷更長的無腫瘤進展生存期，而 MET 擴增水平較低的患者對治療的反應(yīng)較差。

這項始于 2006 年的研究是最大的努力之一，旨在確定 MET 基因擴增有意義水平的相關(guān)診斷測試，并證明 MET 抑制劑藥物對治療由 MET 擴增驅(qū)動的 NSCLC 患者有效。

Camidge 說:“對于這種罕見的肺癌亞型來說，這是一個漫長而艱難的過程，但我認為這是一個相當好的證據(jù)，證明有一些患者僅僅是 MET 擴增導(dǎo)致了他們的癌癥。"

為見過擴增檢測和治療

Camidge 說，MET 擴增驅(qū)動的非小細胞肺癌之所以*，有很多原因。首先，它非常罕見，只占所有非小細胞肺癌的不到 1%。

第二，它往往發(fā)生在那些通常不被確定為有致癌因素的肺癌患者中，包括吸煙者和老年人。

“這不是你的經(jīng)典驅(qū)動癌基因亞型，" 他說。“它往往會打破大多數(shù)我們通常與致癌基因聯(lián)系在一起的規(guī)則，即它們通常在年輕人和從不吸煙的人身上發(fā)現(xiàn)。所以，即使你是吸煙者，即使你年紀較大，如果你的醫(yī)生沒有發(fā)現(xiàn)驅(qū)動癌基因，他們沒有尋找 MET 擴增，他們應(yīng)該考慮一下。"

正因為如此，Camidge 說，沒有確定驅(qū)動癌基因的非小細胞肺癌患者應(yīng)該考慮進行 MET 擴增檢測。他特別推薦使用這項研究中使用的 FISH 檢測方法，而不是僅僅依賴于下一代測序，這是一種不同類型的基因檢測，在識別 MET 擴增時可能返回假陰性。

Camidge 說:“雖然一些測序測試可以與 FISH 測試相比較，可靠地檢測出基因擴增，但其他的不能。"“這一切都隱藏在每個商業(yè)公司或?qū)W術(shù)實驗室用來分析測序數(shù)據(jù)的軟件中。我認為，在不久的將來，隨著我們更好地定義我們所尋找的 MET 拷貝數(shù)信息的臨床相關(guān)性，這種差異就會出現(xiàn)。"


當使用抑制劑治療遇到 amplification-driven NSCLC 患者, Camidge 說制藥公司開始探索滿足放大作為額外的新的和現(xiàn)有的目標滿足抑制劑, 而且他希望團隊的發(fā)現(xiàn)將有助于告知研發(fā)最終幫助病人。

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來源：生物360

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